Share |
Farmaci off-label: istruzioni per l’uso
Giuseppe Sechi 6/06/2013

 

Il 10 maggio scorso si è tenuto  a Cagliari un convegno organizzato dalle sezioni regionali della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO) e dall’Associazione Nazionale dei Medici di Direzione Ospedaliera (ANMDO) sulla prescrizione dei farmaci off-label.
Con il termine di off-label (fuori indicazione) si intendono i farmaci già registrati, ma usati dal medico in maniera non conforme a quanto autorizzato e previsto nella scheda tecnica del prodotto, per indicazioni terapeutiche, per modalità di somministrazione, per dose di somministrazione, oppure come superamento delle controindicazioni; più raramente, si tratta di nuovi farmaci non ancora autorizzati all’impiego per una specifica indicazione.
L’alto uso di farmaci off-label è un problema comune che si presenta in tutti gli Stati, senza alcuna differenza significativa tra l’Europa e gli Stati Uniti; si presenta sia in Ospedale che nei Servizi di Cure Primarie (MMG) e varia in rapporto alle aree terapeutiche. Lo studio di nome Radley pubblicato nel 2004 precisa che circa il 21% delle prescrizioni farmaceutiche hanno un uso off-label. Questa percentuale sale fino a valori particolarmente elevati nei reparti pediatrici, dove si è calcolato che circa il 79% dei dimessi ha ricevuto almeno un farmaco off-label nel corso del ricovero (Shah, 2007). Percentuali particolarmente alte si registrano anche nei reparti di terapia intensiva (36,2%, Lat, 2011), nei centri per la cura delle cefalee (47%, Loder, 2004) e nel corso di terapie oncologiche (33,2%, Leveque, 2012).
Frequentemente, le ragioni di impiego di terapie off-label da parte dei medici sono riconducibili al loro uso consolidato – o inconsapevole – nella pratica clinica; in molti casi, però, questi impieghi nascono dall’esigenza di dover usare nuovi farmaci o farmaci con estensione di indicazione che, per i tempi (relativamente) eccessivi di registrazione da parte dell’EMA e dell’AIFA, non sono ancora autorizzati per l’indicazione richiesta. Inoltre, è frequente l’uso di farmaci che, seppure indicati da linee guide specialistiche, non risultano autorizzati per una data indicazione o per un determinato gruppo di pazienti (bambini, anziani) e ciò, a volte, anche per uno scarso interesse commerciale dell’industria farmaceutica ad avviarne l’iter autorizzativo. Infine, una condizione particolare si riferisce all’uso compassionevole dei farmaci off-label per la cura di malattie a rapida ed infausta evoluzione.
Il nodo principale sul quale si focalizza il dibattito tra medici specialisti, farmacologi e esperti di organizzazioni sanitarie, riguarda la precisa valutazione dell’appropriatezza di utilizzo del farmaco off-label, la ricerca critica di un equilibrio tra efficacia terapeutica e errore terapeutico, di un rapporto favorevole tra benefici e rischi assistenziali. Inevitabilmente, la discussione si sposta dai temi legati alla pratica clinica, ai principi e valori della deontologia professionale; la legge finanziaria del 2008 fa “divieto al medico curante di impiegare un medicinale industriale per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda”. Apparentemente, tale disposizione di legge sembra derivare da un approccio scientifico basato sulle evidenze cliniche e sulle prove di efficacia: un preciso obbligo professionale che coinvolge pienamente la sfera deontologica e l’etica professionale del medico. Il disposto fa comunque riferimento alla Legge n. 94/1998 (Legge Di Bella) che, già con la Legge Finanziaria dell’anno precedente, era stata fortemente contenuta nella sua applicazione per ragioni, però, esclusivamente di ordine finanziario (restrizioni delle condizioni di rimborsabilità del costo dei farmaci).
È noto che l’uso di farmaci off-label frequentemente non è supportato da evidenze scientifiche, specialmente in alcuni gruppi di pazienti che fanno riferimento a precise aree specialistiche. Per esempio, solo il 4% delle terapie psichiatriche con farmaci off-label (31% delle terapie totali) hanno evidenze scientifiche di efficacia; nelle terapie antiallergiche (34% con off-label) questa percentuale è dell’11% e nelle terapie anticonvulsivanti (46% con off-label) solo il 17% è supportato da evidenze scientifiche.
Nel mondo medico persiste un’insufficiente conoscenza degli ambiti di applicazione, poca consapevolezza degli obblighi professionali ed è ancora scarsa la percezione delle responsabilità penali e amministrative correlate all’uso di farmaci off-label. Sinteticamente, si possono identificare tre percorsi prescrittivi, ben regolamentati dalle rispettive norme di riferimento, che il medico deve alternativamente utilizzare per la prescrizione di farmaci off-label.
 
1. Utilizzo sistematico e diffuso di farmaci off-label (per es. in oncologia, pediatria, etc.) con riferimento alla Legge n. 648/1996
 
La Legge 648/96 ha istituito un elenco, periodicamente aggiornato, di farmaci che possono essere erogati per indicazione, dosaggio, frequenza di somministrazione, durata o via di somministrazione diversa rispetto a quella autorizzata. I farmaci possono essere erogati a carico del SSN, qualora non esista una valida alternativa terapeutica. Si tratta solitamente di medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, oppure di farmaci non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica o, infine, di medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (frequentemente in età pediatrica). Il medico che utilizza un farmaco inserito nell’elenco è tenuto a prescrivere sulla base di Piano Terapeutico, a rispettare le condizioni e le modalità d’uso indicate per i singoli farmaci, ad acquisire il consenso informato dal paziente e a trasmettere i dati di monitoraggio clinico e i dati di spesa, utilizzando schede predisposte dall’AIFA. Dal 2007 l’AIFA ha istituito ulteriori elenchi di farmaci per uso consolidato che non comportano obbligo di trasmissione dei dati per il monitoraggio clinico e dei dati di spesa: si tratta di 6 allegati per altrettante branche specialistiche (oncologia per adulti e pediatrica, ematologia, neurologia, trapiantologia e radiofarmaci) e di 9 allegati per il trattamento di patologie pediatriche. L’elenco e gli allegati si possono consultare nel sito dell’AIFA.
 
2. Utilizzo di farmaci off-label per il trattamento limitato a singoli pazienti (NON sistematico) con riferimento alla Legge n. 94/1998 (Legge Di Bella)
 
I limiti di impiego sono stati rafforzati dalle Leggi Finanziarie del 2007 e del 2008: possono essere utilizzati per il trattamento limitato a singoli pazienti (NON Utilizzo SISTEMATICO e DIFFUSO), in assenza di una valida alternativa terapeutica, quando sono disponibili lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale con dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda, previa assunzione di responsabilità del medico e dichiarazione di acquisizione futura del consenso informato del paziente da conservare in cartella clinica. L’utilizzo di questi farmaci è condizionato all’autorizzazione del Direttore Sanitario delle Aziende Sanitarie o di un suo delegato. Deve essere ricordato che le condizioni di rimborsabilità da parte del SSN sono vincolate alla somministrazione dei farmaci in regime di ricovero ordinario o di day hospital (Direttiva Ministeriale del 4/7/2002)
 
3. Uso compassionevole di farmaci off-label (accesso allargato o anticipato a farmaci in sperimentazione clinica) in relazione al Decreto 8 maggio 2003
 

L’uso compassionevole è limitato ai casi di malattie gravi o malattie rare di condizioni morbose che pongono il paziente in pericolo di vita, qualora non esistano valide alternative terapeutiche. Si tratta di un utilizzo anticipato o allargato di un farmaco sottoposto a sperimentazione con dati favorevoli di studi in fase terza o in fase seconda in condizioni particolari. Possono essere somministrati su richiesta motivata e con assunzione di responsabilità da parte del medico che trasmette i dati di monitoraggio all’AIFA, a seguito di acquisizione di consenso informato del paziente e di parere favorevole del comitato etico. Il farmaco è fornito dall’Impresa produttrice con oneri a carico della stessa.